1.1 青蒿素

20 世纪50 年代，中国中医科学院课题组从青蒿中分离得到的青蒿素成为继奎宁之后的第2 个治疗疟疾的天然产物，临床研究显示其具有良好的抗疟活性。青蒿素为无色结晶，分子式为C 15 H 22 O 5 。1975 年，其立体结构被阐明，高分辨质谱分析表明该化合物为倍半萜，红外光谱及其与三苯基膦的定量反应表明该化合物中存在特殊的过氧化物基团，利用核磁共振技术和X 射线衍射技术，确定了青蒿素的结构及其相对构型，通过旋光色散技术得到了内酯环的绝对构型[4] 。由此，青蒿素独特的结构和出色的抗疟活性引发了科学界的持续关注和研究。

1.2双氢青蒿素

青蒿素结构中的C-10 位羰基经硼氢化钠还原成羟基就得到了双氢青蒿素，其分子式为C 15 H 24 O 5 ，是青蒿素半合成工艺众最简单的化合物，双氢青蒿素可作为前体合成其他青蒿素类化合物。在对青蒿素的评价中，发现青蒿素及其衍生物经人体吸收后主要通过转化为活性物质双氢青蒿素发挥药理作用，双氢青蒿素的抗疟效果较青蒿素提高了4 ～8 倍，口服生物利用度提高了10 倍以上[5] ，在治疗过程中疾病复发率较低，并且毒性更小，水溶性更好，但双氢青蒿素的稳定性低于青蒿素，水溶性仍然不理想。许多研究者致力于寻找新型载药材料、开发新剂型，以期改善双氢青蒿素的药剂学性质，提高其生物利用度，如双氢青蒿素缓释片[6] 、双氢青蒿素纳米粒[7-9] 、双氢青蒿素脂质体[10] 、磁性双氢青蒿素纳米脂质体[11] 等。

1.3 青蒿琥酯

青蒿琥酯又称青蒿酯，分子式为C 19 O 8 H 28 ，由双氢青蒿素和丁二酸酐经酯化得到的，具有抗疟、抗病毒、抗炎、抗肿瘤及免疫调节等药理作用，并且高效、速效、低毒、不易产生耐药性[12-13] 。青蒿琥酯为弱酸性药物，在体内转运方式主要为简单扩散，且较易透过生物膜。其p K a 值为3.5 ～5.5 ，在酸性体液中离子化程度低，但可溶于弱碱性溶液，基于这一特点，可将青蒿琥酯制成注射剂、片剂、栓剂等剂型供注射、口服或直肠给药[14] 。

1.4 蒿甲醚和蒿乙醚

以双氢青蒿素为底物，用烃基取代C-10 位羟基上的氢原子，就得到了青蒿素的醚类衍生物，最典型的是蒿甲醚和蒿乙醚，二者活性均比青蒿素高。青蒿素醚类衍生物的脂溶性较好，但水溶性较差，生物利用度低，直接注射易引起刺激，所以有学者将蒿甲醚包载于氨基蝶呤修饰的靶向纳米脂质体内，制备的氨基蝶呤修饰的蒿甲醚脂质体圆整均匀，相对稳定性较好，其体外释放研究结果显示，该脂质体能在体内长时间的缓释药物，可改善蒿甲醚的代谢和生物利用度情况[15] 。

1.5 其他衍生物

基于保留青蒿素独特的过氧桥结构，研究者们还合成了青蒿素的一些结构类似物、聚合物和结构简化物等，使得青蒿素类化合物种类较为丰富。青蒿素二聚体由连接子连接2 个青蒿素单体组成，常用的连接子有烷基、醚键、酯基、碳酸胺等，与青蒿素单体相比，二聚体具有药理活性强、不良反应小、理化性质好的特点。研究显示，其在体内外均显示出优异的抗癌活性，且不同的连接子会对其抗癌活性产生较大影响。因此，可以通过改变连接来优化青蒿素二聚体的性质。青蒿琥酯钠是一种碱性盐，水溶性较好，作用迅速，耐受性好，可用于静脉给药或肌肉注射给药[16] 。青蒿素二聚体和青蒿琥酯钠的化学结构见图2 。

2青蒿素的制备与合成

2.1 青蒿素的生物合成

青蒿素主要存在于菊科植物黄花蒿的花和叶中，其生物合成途径属于类异戊二烯途径，合成过程十分复杂（图3）。目前的研究得出，青蒿素的合成途径主要由异戊二烯（meth-ylerythritol phosphate，MEP）途径和甲戊羟酸（mevalonic acid，MVA）途径提供二甲基烯丙基焦磷酸（dimethylallyl diphosphate，DMAPP）和异戊烯基焦磷酸（isopentenyl phosphate，IPP），然后在法尼基焦磷酸合成酶（farnesyl diphosphate synthase，FPS）的作用下，1个DMAPP和2个IPP生成法尼基焦磷酸（farnesyl diphosphate，FPP）。FPP在紫穗槐二烯合成酶（amorpha-4,11-diene synthase，ADS）的催化作用下生成紫穗槐二烯，紫穗槐二烯由细胞色素P450单氧化酶（cytochromeP450 monooxygenase，CYP71AV1）催化，经3步氧化，分别生成青蒿醇、青蒿醛和青蒿酸。由青蒿酸生成青蒿素的机制尚不完全清楚，目前主要有2种观点：其一，青蒿醛在青蒿醛双键还原酶［artemisinic aldehyde delta-11(13) reductase，DBR2］的作用下生成二氢青蒿醛，二氢青蒿醛在醛脱氢酶1（aldehydedehydrogenase 1，ALDH1）催化下形成二氢青蒿酸（dihydroartemisinic acid，DHAA），DHAA为青蒿素的直接前体，在光氧化的作用下，DHAA最终生成青蒿素；其二，青蒿酸经光氧化反应生成青蒿素B，再进一步生成二氢青蒿素B，最终形成青蒿素[17-21]。

2.2 青蒿素的化学合成

20 世纪80 年代，国内外就开始了青蒿素的全合成研究。1983 年，Schmid 等[22] 首次报道了用(−)- 异胡薄荷醇全合成青蒿素的方法，该反应总共分为9 步，产率较低。1986 年，Xu 等[23] 以( R )-(+)- 香茅醛为起始原料，得到青蒿素和脱氧青蒿素的收率分别为28% 、45% 。Bhonsle 等[24] 报道了2 种从(−)- 薄 荷醇合成(+)-青蒿素的方法，其关键步骤是生成3∶1的环醚非对映异构体。随后，科学家们又进行 了诸多尝试，以(+ )-柠檬烯、(+ )-香茅醛薄荷醇衍生物、β-蒎烯、环己烯酮等廉价易得的化合物为原料，均达到了青蒿素立体选择性全合成的目的[20,25-26]。自1983年以来，经过多年的探索和研究，青蒿素的合成工艺有了很大的发展和进步，但由于青蒿素的化学结构较复杂，目前的合成方法步骤繁琐，生产成本高，收率低，远未达到工业化生产的要求。在开展青蒿素全合成研究的同时，很多学者将目光聚焦于青蒿酸、青蒿素B、青蒿烯等前体，进行青蒿素的半合成研究。青蒿酸在黄花蒿植物中含量较高且化学构象适宜，所以目前的半合成原料以青蒿酸为主。

2.3青蒿素的提取和分离

受青蒿素全合成和半合成工艺不足的限制，目前工业上获得青蒿素的方法依然以提取、分离、纯化为主。青蒿素水溶性较差，几乎不溶于水，可溶于乙醇、乙醚，易溶于氯仿、丙酮、醋酸乙酯和苯等有机溶剂。故青蒿素常用有机溶剂提取，再进行重结晶或采用柱色谱分离精制，传统的提取方法非常耗时，且不符合环保理念。近年来，青蒿素的提取多采用超临界流体萃取、生物复合酶提取法、超声辅助提取等新型提取方法，具有萃取率高、加热时间短、成本低等优点。Negi 等[27] 采用超临界二氧化碳从青蒿叶中提取青蒿素，并测定了青蒿素的全球产率等温线，最高产率为3.65% ；用超临界二氧化碳从正己烷提取的有机馏分中解吸提取，得到了质量分数更高的青蒿素。采用超声辅助提取法提取青蒿素屡见不鲜，但有学者制备了一种新型的有机溶剂亲水性深共晶溶剂甲基三辛基氯化铵-1- 丁醇（methyltrioctyl ammonium chloride-1-butanol ，N81Cl-NBA ），采用超声辅助提取法提取，青蒿素的萃取率约为8 mg/g ，明显高于常规有机溶剂的萃取率。再用AB-8 大孔树脂从N81Cl-NBA 萃取液中回收目标青蒿素，回收率为85.65% 。该溶剂被认为是提取生物活性物质的溶剂，可作为绿色安全的提取溶剂应用于医药领域，值得推广使用[28] 。

2.4 青蒿素的合成生物学研究

全球对青蒿素的需求量极大，而植物源性青蒿素的供应不稳定，易导致短缺和价格波动，使得青蒿素为基础的综合疗法价格居高不下。因此，提高青蒿素的产量，降低生产成本成为亟待解决的问题。近年来，一种新的生产方法合成生物学技术，进入了研究者们的视野。合成生物学将化学工程、生物技术、医药等学科融合在一起，通过对微生物底盘细胞的重构设计和改造来优化天然产物的合成途径，实现天然产物的从头合成。基于对青蒿素生物合成途径的研究，Ro 等[29] 对酿酒酵母进行改造，实现了青蒿素的晚期前体青蒿酸在酿酒酵母中的合成，其质量浓度达100 mg/mL 。并且合成的青蒿酸被工程酵母排出体外，简化了其纯化过程。Paddon 等[30] 发现，生产高水平的青蒿酸还需要细胞色素B5 （cytochrome B5 ，CYB5 ）、ADH1 和ALDH1 的参与。优化CYP71AV1 及其同源还原酶细胞色素P450 还原酶的表达比例，结合CYB5 的表达，在青蒿醇和乙醛脱氢酶共表达的情况下，发酵得到青蒿酸的产量为25g/L 。同时，该课题组利用单线态氧的化学来源将青蒿酸转化为青蒿素，从而避免了对专门光化学设备的需要。Meadows 等[31] 以糖为原 料，使用4个非天然的代谢反应来改变酿酒酵母中心碳的代谢，在6 d的补料分批发酵中得到了100 g/L以上的β- 法尼烯，这种生产方法的产率比对照菌株高25% ，而需要的氧气却减少了75% ，有助于降低生产成本。研究发现，AaMYB15 是一个负调控青蒿素生物合成的R2R3-MYB 转铁蛋白，AaMYB15 直接与茉莉酸信号通路中青蒿素合成的正调控因子AaORA 的启动子结合，抑制其转录活性，从而下调下游关键酶基因的表达水平，对青蒿素的生物合成起到负调控作用[32] 。该发现为青蒿素生物合成的调控提供了新的见解。

3青蒿素及其衍生物的药理活性

3.1 抗疟疾

疟疾是一种蚊媒传染病，由属于疟原虫属的原生动物寄生虫感染所致。目前发现有恶性疟原虫Plasmodium falciparum 、诺氏疟原虫P. knowlesi 、卵形疟原虫P. ovale 、间日疟原虫P. vivax 及三日疟原虫P. malariae 5 种疟原虫会使人类感染疟疾[33] 。疟 疾是一种急性发热性疾病，可能会导致昏迷和死亡。时至今日，疟疾仍在很多国家和地区肆虐，给人类健康带来了极大的威胁。青蒿素的发现给疟疾的治疗带来了新的希望，青蒿素及其衍生物作为新1代抗疟药在世界范围内得到广泛应用。青蒿素存在过氧桥结构，需要有还原剂作为激活剂将过氧桥结构打破，使青蒿素分子内电子重组产生自由基，所产生的自由基使疟原虫蛋白发生烷基化，最终导致疟原虫因其蛋白失去功能而死亡。现今科学界有观点认为疟原虫中的血红素是青蒿素发挥抗疟作用的激活剂，而游离的无机铁离子对青蒿素没有激活作用[34]。青蒿素类药物的作用机制尚未完全明确，目前主要有以下假说：碳自由基假说、血红素靶标假说、钙泵假说、线粒体靶标假说和血红素激活的多靶标假说[35]。

为深入了解青蒿素类药物的抗疟机制，研究者进行了一系列的探索，以便更好地指导临床合理用药，提高疗效，防止耐药株产生，为抗疟新药的筛选和研发提供参考。肿瘤学研究发现青蒿素类药物是铁死亡的诱导剂，能诱导肿瘤细胞铁死亡，但铁死亡是否参与抗疟原虫的机制尚未见报。为研究铁死亡是否为抗疟机制中的通路，徐文慧[33] 设计了恶性疟原虫体外抑制实验，分别考查铁死亡诱导剂、双氢青蒿素与铁死亡诱导剂联用以及双氢青蒿素与铁死亡抑制剂联用对恶性疟原虫增殖的影响。结果显示，铁死亡诱导剂可诱导恶性疟原虫死亡，并呈剂量相关性；铁死亡抑制剂可降低双氢青蒿素的抗疟效果；值得注意的是，双氢青蒿素与铁死亡诱导剂联用表现出协同效果，为青蒿素类药物的联合应用提供了新的方向。从而证实了铁死亡是双氢青蒿素抗疟机制的通路之一。

3.2抗血吸虫病

血吸虫病是一种蠕虫病，影响着热带地区2 亿人的健康，其治疗主要依靠单一药物吡喹酮。但吡喹酮对正处于发育阶段的血吸虫无效，早期感染无法得到有效治疗，从而容易导致治疗的失败和再次感染。研究人员在寻找吡喹酮替代品的过程中发现青蒿素类化合物具有患者耐受性好、毒性低的特点， 已证明其对所有血吸虫物种包括幼虫阶段都有效[36]。其中蒿甲醚和青蒿琥酯对血吸虫幼虫具有较高的活性，且雌虫比雄虫更为敏感。研究发现ω-3 多不饱和脂肪酸和蒿甲醚联合给药具有最佳的曼氏血吸虫 杀伤效果，它可以显著降低肝脏和脾脏指数、蠕虫数量、卵负荷、肉芽肿数量和直径，其机制与肝一氧化氮和血清白细胞介素4水平的显著降低有关[37]。吡喹酮单一治疗容易产生耐药性，研究显示，日本血吸虫吡喹酮抗性株对青蒿素类药物如双氢青蒿素、蒿甲醚和青蒿琥酯仍然敏感，且青蒿素衍生物与吡喹酮在日本血吸虫中不存在交叉抗药性[38] ；青蒿琥酯与吡喹酮联合治疗曼氏血吸虫感染疗效优于单独 使用吡喹酮[39]。Corrêa等[36]选用了6种青蒿素衍生物，进行了抗曼氏血吸虫的体内外评价，结果显示青蒿琥酯酸和醋酸双氢青蒿素对曼氏血吸虫幼虫和成虫均有较好的杀灭效果，说明青蒿琥酯酸和醋酸双氢青蒿素有很大潜力作为抗曼氏血吸虫的替代药物。

3.3 抗肿瘤

青蒿素类药物对癌细胞有抑制增殖和诱导凋亡的作用，与健康细胞相比，癌细胞内的铁离子含量更高，更容易受到青蒿素类化合物的影响，并且青蒿素衍生物可克服肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体诱导肝癌和宫颈癌细胞凋亡产生的耐药性[40] 。大量实验研究证实，青蒿素类化合物对肝癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、急性白血病等多种恶性肿瘤均有抑制作用[41-44] 。青蒿素类药物的抗癌机制不同于传统的抗癌药，大量药理研究已经证实青蒿素及其衍生物对不同癌症的作用机制。在肿瘤细胞内，过氧基团裂解产生大量自由基，诱导细胞产生氧化应激反 应，从而导致细胞凋亡、自噬、铁死亡等[45]。陈冉[46]发现在裸鼠移植瘤模型中，双氢青蒿素可减少M2 样肿瘤相关巨噬细胞的数量，同时抑制头颈肿瘤的生长和肿瘤组织毛细血管的生成，从而抑制头颈鳞癌的发展和转移。双氢青蒿素还具有诱导肿瘤细胞铁死亡、诱导肿瘤细胞自噬、阻滞肿瘤细胞周期等作用，其作用机制多样化，不易产生耐药性，但双氢青蒿素与化疗药的临床用药研究较少，还需进一步研究[47] 。放疗和化疗是恶性肿瘤治疗中不可缺少的治疗方法，肿瘤对化疗药物的耐药性常导致化疗的失败，而青蒿素类药物能改善部分耐药株对化疗药物的敏感性甚至可以逆转其耐药性。同时，青蒿素类药物还能增强肿瘤细胞对放疗的敏感性，从而减少放射剂量，减轻放疗的不良反应，提高患者的生活质量[48] 。研究发现，双氢青蒿素或可参与调控磷脂酰肌醇3- 激酶/ 蛋白激酶B （phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B ，PI3K/Akt ）信号通路，下调PI3K mRNA 及蛋白，抑制Akt 的磷酸化，从而 促进肿瘤细胞坏死和凋亡，增强宫颈癌小鼠对放疗的敏感性[42]。双氢青蒿素还能增强宫颈癌HeLa细胞的化疗敏感性，其机制与激活雷帕霉素靶蛋白/unc-51 样自噬激活激酶1 信号通路而抑制自噬有关[49] 。

3.4抗菌

青蒿素类药物对大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、幽门螺杆菌、结核分歧杆菌等多种临床常见致病菌均具有抑制作用，其研究尚处于起步阶段，大部分研究为体外研究，体内研究及作用机制有待深入研究[50] 。研究指出，青蒿琥酯可显著增加碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌对头孢曲松钠、头孢他啶、环丙沙星及阿米卡星的敏感性[51] 。黄梅等[52] 研究了双氢青蒿素与头孢呋辛联用对大肠杆菌的抗菌作用，药时曲线显示两药联用后对大肠杆菌的抑制作用明显强于各自单用，说明二者具有协同作用。为改善青蒿素类药物的药剂学性质，科学家们对新剂型展开 了一系列探索，以提高其抗菌作用。Cui等[53]将青蒿素晶体与二氧化硅纳米颗粒复合，制备了青蒿素@二氧化硅纳米颗粒。经等离子体处理后，其在水中的溶解度达42.26% ，对革兰阳性菌和革兰阴性菌的抗菌活性明显增强，杀菌率均超过6 log CFU/mL （＞99.999 9% ）。Lin 等[54] 为克服耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的多重耐药性，将青蒿素晶体包封于β- 环糊精中，增强其溶解度，从而提高抗菌效果。包合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有明显的抑菌活性，4 d 后抑菌率达99.94% 。

3.5 抗炎

青蒿素类药物的免疫调节功能主要通过调节细胞增殖和细胞因子释放发挥作用，对类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、动脉粥样硬化等多种免疫炎性疾病具有治疗作用。Kim 等[55] 采用脂多糖、尿酸一钠、青蒿素处理人的巨噬细胞U937 细胞进行体外研究，测定不同浓度青蒿素对U937 细胞内钾离子浓度的影响，检测NIMA 相关蛋白激酶7 （NIMA-related kinase 7 ，NEK7 ）、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3 ［nucleotide-bindingoligomerization domain(NOD)-like receptors family, pyrin domain containing ，NLRP3 ］、凋亡相关斑点样蛋白（adapter apoptosis-associated speck-like protein ，ASC ）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1 、白细胞介素-1β 和核因子κB （nuclear factor kappa-B ，NF-κB ）信号分子的表达。采用尿酸单钠晶体诱导的关节炎模型进行体内实验。结果显示，青蒿素抑制了巨噬细胞中NLRP3 炎性体的活化，抗炎作用是通过抑制NEK 和NLRP3 的相互作用来诱导的。杜成成等[56] 研究了双氢青蒿素对2 种大鼠的保护作用，发现双氢青蒿素能够改善类风湿关节炎大鼠踝关节病变情况，其机制可能与抑制NF-κB 信号通路有关。双氢青蒿素可减轻急性肺损伤大鼠病理损伤及炎症因子的表达，其机制可能与巨噬细胞的极化有关[53] 。

3.6 抗病毒

黄病毒属于黄病毒科，包含许多严重威胁人类健康的病毒，如可感染宿主中枢神经系统的日本脑炎病毒、与婴儿小头畸形症有关的寨卡病毒、登革热和登革热休克综合征的病原体登革病毒等。Wang 等[57] 证明了青蒿素对日本脑炎病毒、寨卡病毒和病原体登革病毒的抗病毒活性。青蒿素和青蒿琥酯可以降低乙脑病毒感染小鼠的致死率，并能消除乙脑病毒感染引发的小鼠脑组织炎症反应，青蒿素对乙脑病毒有直接的抗病毒作用，青蒿素处理感染乙脑病毒的人肺腺癌A549 细胞后，显著促进了干扰素-β 的基因表达和分泌，以及干扰素刺激基因的转录。青蒿素在体内和体外都能促进干扰素-I 的产生和抗黄病毒感染的作用。大量研究显示，青蒿素类药物对多种病毒具有抗病毒作用，如甲型流感病毒H1N1 、新型冠状病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒和乙型肝炎病毒等[58-60] ，但其抗病毒机制尚不明确。

3.7 抗纤维化

研究表明，青蒿素类药物对肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化等多种实验动物模型均有效果，能减缓组织纤维化的发展[61] 。日本血吸虫病主要的病理改变是肝脏肉芽肿和肝纤维化，研究发现，青蒿琥酯能减少日本血吸虫病肝纤维化胶原的产生[62] ，但其机制尚未明确。周永华等[63] 用日本血吸虫尾蚴感染ICR 小鼠建模，采用青蒿琥酯联合吡喹酮进行治疗并进行相应的指标检测，认为青蒿琥酯能有效干预日本血吸虫诱导的小鼠早期肝纤维化，其机制可能通过下调热休克蛋白47 的表达水平，抑制胶原的合成，从而减轻肝纤维化程度。另有学者也对该 机制进行了研究，认为青蒿琥酯抗血吸虫导致的肝纤维化可能与胶原蛋白合成的抑制以及壳多糖酶-3样蛋白1/细胞外调节蛋白激酶信号通路的传导有关[64]。王亚明等[65] 采用双氢青蒿素治疗四氯化碳诱导的肝纤维化小鼠，经治疗后，小鼠肝组织坏死减少，纤维组织增生得到改善，其机制为通过减少小鼠肝组织中的转化生长因子-β1 和肿瘤坏死因子-α 的含量，来发挥抗纤维化作用。

4 青蒿素及其衍生物的安全性

大量临床研究表明，青蒿素及其衍生物在疟疾的治疗中有很高的安全性，治疗过程中未见严重不良反应，常见的不良反应包括头晕、头疼、发热、恶心、腹泻及呕吐等。徐向华等[66] 采用蒿甲醚治疗口腔扁平苔藓，结果显示，蒿甲醚的治疗效果与硫酸羟氯喹等同，且不良反应少于硫酸羟氯喹。文献报道口服复方双氢青蒿素片可较好地预防疟疾，服药后偶见头晕、恶心、厌食等症状，未见严重不良反应，可作为一种理想的化学药物来预防疟疾[67] 。以青蒿素为基础的联合抗疟疗法对无并发症的恶性疟疾仍有较高的疗效，并存的疾病可能会影响青蒿素对药物不良反应的易感性，有合并症的患者发生药物不良反应的可能性是无合并症患者的3 倍。另外，患者的年龄、体质量和身高似乎也是不良事件的相关危险因素[68] 。研究发现青蒿素类药物有胚胎致死和致畸作用，但目前还未在人类身上得到证实，胚胎毒性的机制也尚不完全清楚，因此不建议在怀孕前3 个月使用这些药物[69] 。在目前的临床研究中，未见有青蒿素类药物严重影响肝肾功能及血生化指标的报道，青蒿素的毒性是由长期浓度引起的，而不是短期的峰值浓度[70] 。总之，青蒿素类药物的安全性很高，但仍不能忽视其不良反应，尤其是在需要长期用药时。因此，建议临床医生对患者服药后的反应保持密切关注，以期预防或最大限度地减少不良反应。

5 青蒿素及其衍生物的应用现状

1986 年青蒿素及其栓剂作为一类新药通过审批，用于治疗抗氯喹株的恶性疟疾[71] ；此后，我国相继开发了自主知识产权的新型抗疟药双氢青蒿素复方[72] 、复方青蒿素（蒿甲醚和苯氟美醇）、复方萘酚喹（磷酸萘酚和青蒿素）等抗疟新药。20 世纪80 年代以来，青蒿素及其衍生物拯救了全球数百万疟疾患者的生命。蒿甲醚、青蒿琥酯、复方蒿甲醚已被列入世界卫生组织的“基本药物清单”[2] 。我国维和医疗队在疟疾高发地区用青蒿素类药物治疗疟疾效果显著。严爱英等[73] 报道了其在援非医疗队时采用青蒿琥酯注射液治疗恶性疟疾的效果，以法国产的复方奎方注射液为对照，结果显示青蒿琥酯注射液比复方奎方注射液效果更佳且不良反应少。汤学超等[74] 采用注射用青蒿琥酯和复方双氢青蒿素片对南苏丹恶性疟疾患者进行序贯治疗，具有非常好的临床疗效，耐受性好，适合范围广。沈伟伟等[75] 采用蒿甲醚联合复方双氢青蒿素片治疗刚果（金）非重症疟疾，效果良好，且安全性高。

6 青蒿素及其衍生物的专利申请及保护情况

2015 年，屠呦呦因发现了抗疟药物青蒿素获得了诺贝尔生理学或医学奖，成为了中国医药的骄傲，但回顾青蒿素类药物的专利申请历程，却充满了坎坷和遗憾。由于缺乏专利保护意识和保护机制，1977 年，青蒿素结构研究协作组发表了一篇名为《一种新型的倍半萜内酯—— 青蒿素》的文章，首次公开了青蒿素的化学结构和相对构型[76] ，随后又发表了一系列关于青蒿素的论文，使青蒿素丧失了新颖性。自此，青蒿素基础技术专利的缺失成为了国人永远的遗憾。直到1985 年4 月1 日，中国专利法正式实施，为中国科研人员的专利保护提供了法律保障。随着国内知识产权制度的日渐完善，科研人员保护自己智力成果的意识也逐渐增强。有学者分析指出，截至2015 年10 月1 日，青蒿素领域全球发明专利申请量已达478 项（据德温特世界专利索引数据库统计），尤其自2000 年以来，专利申请数突飞猛进，达到了415 项。申请数量依次为中国、美国、印度、欧洲、韩国和日本，且中国的申请量远高于其他国家或地区[77] ，这与中国根植于中医药研究的沃土是分不开的，更和近年来中国科研工作者日益重视知识产权保护有关。虽然如此，在中国研究者意识到知识产权保护的重要性以后，仍未能在国际市场上占领一席之地，国内的相关专利数量不低，但质量却不理想。青蒿素专利申请的发展历史折射出我国在专利保护方面的诸多问题：其一，专利保护范围窄，如疾病的诊疗方法不能授予专利，专利授予的主体只能是确定的集体或个人，导致中医古籍中的复方等无法申请专利而被其他国家研究开发[78] ；其二，我国中医药领域申请的国际专利极少，在国际上没有受知识产权保护的产品；其三，缺乏医药与知识产权保护相关的复合型人才，除提高自身创新能力、研发能力外，熟悉国内外相关法规及医药学知识，才能更好地保护中医药技术与产品，提高与国际接轨的能力。

7 结语

青蒿素的问世给疟疾的治疗带来了新的曙光，挽救了数百万人的生命，以其安全、有效、廉价易得等优点成为治疗疟疾最理想的药物[79] 。随着研究的深入，其抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗纤维化等多种药理活性被研究者发现，并逐渐应用于临床，治疗效果良好，不良反应较少。双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚等衍生物的发现改善了青蒿素的理化性质及药剂学性质，但双氢青蒿素等青蒿素衍生物的水溶性及稳定性依旧较差，限制了其临床应用。因此，今后青蒿素类化合物的研究应基于保留过氧桥结果对其结构进行改造，筛选理化性质优良、治疗效果好的衍生物。目前青蒿素类药物的激活作用和耐药性作用的机制尚不完全明确，今后还要加强其药理作用机制的研究。同时，加强青蒿素类药物和其他药物联用的研究，以使其治疗效果更好的发挥；加强知识产权保护意识与技能，促进科研成果的国际转化，使中医药走向世界。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献（略）

来 源：蒋沅岐，董玉洁，周福军，陈金鹏，周钰通，田成旺，陈常青．青蒿素及其衍生物的研究进展 [J]. 中草药, 2022, 53(2): 599-608 .返回搜狐，查看更多